他達(dá)拉非是一種口服磷酸二酯酶 5 (PDE 5） 抑制劑，用于治療男性勃起功能障礙 (MED)。筆者以氨基酸為原料，先進(jìn)行甲酯反應(yīng)，生成的D-色氨酸甲酯鹽酸鹽在異丙醇中與胡椒醛反應(yīng)得到順式四氫咔啉化合物，然后依次與氯乙酰氯、甲胺反應(yīng)，結(jié)晶溶劑為進(jìn)一步純化?？偸章蕿?6%。經(jīng)篩選，冰醋酸作為重關(guān)鍵詞：非對(duì)映選擇性合成；: 文件代碼: 貨號(hào): R977.1 1009-9212 (2010）06-0039-Shao-bo-de-yi-de e , , China; Co., 有限公司，中國(guó)）：（MED）。, D-。酯，-，其中。酸。關(guān)鍵詞：; ; - 主要用于治療男性性功能障礙(MED) [1-2] (, 商品名, ), (, 商品名, 目前臨床應(yīng)用較多的是磷酸二酯酶5(PDE5）抑制劑)正在開(kāi)發(fā)和研究中，包括治療肺動(dòng)脈高壓的（，商品名，） 結(jié)構(gòu)式如下。

市場(chǎng)銷(xiāo)量逐年增加。第一個(gè)用于治療MED的MED抑制劑是枸櫞酸西地那非，1998年獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，很快成為市場(chǎng)暢銷(xiāo)產(chǎn)品。河北邢臺(tái)，碩士研究生，研究方向：藥物化學(xué)。(E-mail: ) 教授，研究方向：藥物化學(xué)。(E-mail: ) 收稿日期：2010-11-16 - ICOS公司，2003年FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，是繼伐地那非之后第三個(gè)治療MED的藥物。也有不少文獻(xiàn)對(duì)他達(dá)拉非進(jìn)行了詳細(xì)描述[6-8]，與同類(lèi)藥物相比，具有選擇性高、半衰期長(zhǎng)、患者自主性更大等優(yōu)點(diǎn)。D-色氨酸甲酯作為起始原料，在三氟乙酸-反應(yīng)中），順式和反式四氫咔啉非對(duì)映異構(gòu)體反應(yīng)，柱層析分離得到順式四氫咔啉，依次與氯乙酰氯反應(yīng)，與甲胺反應(yīng)得到他達(dá)拉非，但存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)苯甲酸的腐蝕性強(qiáng)等缺點(diǎn)。試劑。[11]報(bào)道PS反應(yīng)和酰化反應(yīng)合并為38%。但該路線存在立體選擇收率低、分離困難等缺點(diǎn)。在 Orme [12] 報(bào)道的路線中，D-色氨酸甲酯鹽酸鹽與胡椒醛在異丙醇中的 PS 反應(yīng)產(chǎn)生在異丙醇中溶解度極低的順式四氫咔啉。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，會(huì)逐漸從溶液中沉淀出來(lái)，過(guò)濾得到所需產(chǎn)物，然后依次與氯乙酰氯和甲胺反應(yīng)，最后在76%時(shí)操作繁瑣，如順式四氫咔啉和氯乙基在酰氯反應(yīng)這一步，兩相反應(yīng)采用四氫呋喃和水的體系。反應(yīng)完成后D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，先將反應(yīng)溶劑蒸發(fā)至30%左右，再加入一定量的水和異丙醇，加入20%的溶劑，將反應(yīng)液置于20%。約 25 個(gè)晶體。先將反應(yīng)溶劑蒸發(fā)至30%左右，再加入一定量的水和異丙醇，加入20%的溶劑，將反應(yīng)液置于20%。約 25 個(gè)晶體。先將反應(yīng)溶劑蒸發(fā)至30%左右，再加入一定量的水和異丙醇，加入20%的溶劑，將反應(yīng)液置于20%。約 25 個(gè)晶體。

該反應(yīng)步驟需要加入溶劑，反復(fù)蒸發(fā)溶劑，增加了操作難度。張[13]在反應(yīng)路線上改進(jìn)了PS反應(yīng)的溶劑和催化劑，以甲醇為溶劑，與濃鹽酸催化反應(yīng)得到順式和反式非對(duì)映異構(gòu)體，然后在冰箱中放置過(guò)夜，順式配方產(chǎn)物不斷從溶液中析出，過(guò)濾收率約85%。反應(yīng)的后續(xù)步驟均以高收率得到，最終得到他達(dá)拉非工藝中的操作步驟，總收率達(dá)53%，最終以較高收率得到他達(dá)拉非的純反應(yīng)方程式。合成路線如下。2.1 儀器和試劑 - 公司），

滴加完畢后，在該溫度下攪拌10min，加熱回流，待反應(yīng)停止，旋干溶劑，得到灰白色粉末狀固體；此時(shí)，向反應(yīng)瓶中加入50mL冷的乙酸乙酯，攪拌30min，充分洗滌固體產(chǎn)物，雖然此路線得到的產(chǎn)物收率較高，但反應(yīng)需要回流 36 反應(yīng)時(shí)間時(shí)間太長(zhǎng)，流程復(fù)雜。但是第一步又處理了92%，mp200~202, 20=-17.9 (c 1.5, MeOH)，縱觀以上文獻(xiàn)，作者采用D-色氨酸甲酯非對(duì)映選擇性合成與胡椒醛，每步反應(yīng)完成后不經(jīng)純化，直接送入下一步反應(yīng)，最后在最終產(chǎn)物中重結(jié)晶，這簡(jiǎn)化了反應(yīng) [文獻(xiàn) [14] 20= -16.7(c1.5, MeOH)]。2.4(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]銦甲基吲哚-3-的合成羧酸鹽酸鹽 (6） 他達(dá)拉非合成研究 41 添加 () D-色氨酸甲酯鹽酸鹽 (5）, 3.3 g (22 mmol) 胡椒醛，100 mL 水異丙醇，加熱至在氬氣保護(hù)下回流，然后停止加熱，繼續(xù)攪拌使溫度緩慢降至室溫，然后放入冰浴中攪拌，濾餅用冷異丙醇洗滌，風(fēng)干。結(jié)果與討論3.@ >1 - 反應(yīng) 在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛發(fā)生了-反應(yīng)，

在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中- , CIAT) [12, 15] 20=+89.5 1.1, MeOH) 參考文獻(xiàn)[15]以PS反應(yīng)為例，由于順式和反式產(chǎn)物在溶液 239~241, +92.9(c1.1, MeOH)]。在動(dòng)態(tài)平衡中，如果其中一個(gè)的濃度降低，另一個(gè)會(huì)逐漸變成這種結(jié)構(gòu)。2.5(1R,3R)-1,2,3,4(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(7）, 4.6 g (12 mmol) 鹽酸四氫咔啉 (6）, 5.2 mL (36 mmol) 三乙胺，緩慢加入 2.2 mL (28 mmol)在水浴溫度和氬氣保護(hù)下滴加氯乙酰氯，在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)，向反應(yīng)瓶中加入 50 mL 蒸餾水，PS反應(yīng)生成順式和反式四氫咔啉異構(gòu)體，異構(gòu)丙醇對(duì)反式異構(gòu)體具有優(yōu)異的溶解性，但在回流條件下對(duì)順式異構(gòu)體幾乎不溶解。(8）在異丙醇中溶解度不同，順式產(chǎn)物(6）形成后直接從異丙醇中沉淀出來(lái)D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，溶液中的濃度很低；反之，反式四氫咔啉(< @8）全部溶解在異丙醇中。PS反應(yīng)生成順式和反式四氫咔啉異構(gòu)體，異構(gòu)丙醇對(duì)反式異構(gòu)體具有優(yōu)異的溶解性，但在回流條件下對(duì)順式異構(gòu)體幾乎不溶解。(8）在異丙醇中溶解度不同，順式產(chǎn)物(6）形成后直接從異丙醇中沉淀出來(lái)，溶液中的濃度很低；反之，反式四氫咔啉(< @8）全部溶解在異丙醇中。

由于異丙醇(8）中存在濃反式四氫咔啉，這兩種結(jié)構(gòu)化合物將以85%的收率通過(guò)CIAT過(guò)程，mp231~233, 20=－126. 5 < @1.17, CHCl3）, [文獻(xiàn)[10] 這樣可以高選擇性得到所需的順式產(chǎn)物1.17, CHCl3）]。2.6 85mL甲醇加入5.1g()氯乙酰四氫咔啉()25%甲胺水溶液并冷卻至室溫，然后繼續(xù)攪拌，冰浴下抽濾，取少量濾餅用甲醇洗滌，室溫干燥，得3.6，收率84%，用冰醋酸重結(jié)晶，得白色片狀固體，反應(yīng)過(guò)程如下。乙酸，置于空氣中干燥，mp289~291, 1.0, CHCl3） 參考文獻(xiàn)[16] 20=+71.0 1.0, CHCl NMR ( 400 MHz，反應(yīng)溫度為回流溫度，溶劑對(duì)響應(yīng) CDCl3） 3.24(dd, J=16.0 Hz, 11.6 Hz, 1H ), 3.81(dd, J =16.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.96 =17.6Hz, 1H) =17.6Hz，速率的影響，結(jié)果見(jiàn)表P-1H) 4.33 (dd, =11.6Hz, 4.5 Hz , 1H) (dd, J= 9.2 Hz, 1.4 Hz, 2H), 6.17 J=8.0Hz, 1H), 6. 75(d, J=1.7 Hz, 1H), 5.89 6. 71 6.88 溶劑時(shí)間 i- EtOH CH3CN 8647 51 88 (dd, J=< @8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.22~7.15(m, 2H), 7.29(dd, J=4.9 Hz, 1.5 Hz, 1H) 7.63(dd, 6. 7Hz, 1.7Hz, 1H), 7.63(s, 1H)。

從精細(xì)化工中間體可以看出，以乙腈或異丙醇為反應(yīng)溶劑時(shí)收率較高，但考慮到乙腈價(jià)格較高，最終選擇較便宜的異丙醇作為PS反應(yīng)的溶劑。若以甲醇或乙醇為溶劑，生成的順式和反式四氫咔啉化合物不會(huì)從反應(yīng)溶劑中析出，反應(yīng)后必須用柱層析分離；若反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇，則減壓蒸發(fā)，再加入相應(yīng)量的異丙醇，加熱回流。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，順式四氫咔啉（6） 將不斷從溶液中沉淀出來(lái)，最后，所得收率與異丙醇或乙腈作溶劑的收率相近。3.2他達(dá)拉非的重結(jié)晶［J］. Exp Opin Drugs, 1995, 081-1100. et al.：［J］. Annu Rep Med Chem, 1996, 31: 61-70. Galie et al., 2009, 119 (22）: 894-2903. 中國(guó)新藥雜志, 2006, 15磷酸二酯酶5(PDE5）抑制劑治療勃起功能障礙的應(yīng)用選擇[J].中華男科雜志, 2006, 20 1-3.****, 治療新藥勃起功能障礙-他達(dá)拉非[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2005, 40 314-315. ［J]. 藥物學(xué), 2005, 65 (12）: 621-1650. s, 使用: US, [P]. 1999-01-12. N--, 2004: 428-1430. Orme et al. - WO, [P]. 2004-02-0 5. 張等人。[J]. Org Prep Int, 2005, 37: 99-102.

[10] [11] [12] Nafil幾乎不溶于乙酸乙酯和異丙醇作為其深度結(jié)晶溶劑。因此，他們[13][14]均未成功合成他達(dá)拉非，總收率達(dá)56%。他們嘗試了各種溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，最終確定冰醋酸是最合適的溶液。最終產(chǎn)物通過(guò)熔點(diǎn)、旋光度和NMR測(cè)定。[15] 進(jìn)行了表征。反應(yīng)條件溫和，應(yīng)用價(jià)值好。操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)量穩(wěn)定，參考文獻(xiàn)：[16]等。氧化物, Med, 1992, 326: 90-94. , 2002, 11 (7）: 523-527. et al. [17] (上接 No. 38 [ J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2005, 15 華西藥學(xué)雜志, 2009, 24 岑俊達(dá).